CAR-T領(lǐng)域迎來(lái)了一項(xiàng)超級(jí)重磅的進(jìn)展。來(lái)自日本山口大學(xué)免疫學(xué)系的玉田耕治（Koji Tamada）教授成功開(kāi)發(fā)出了新一代CAR-T。

同時(shí)，在多種實(shí)體瘤小鼠模型中，Tamada教授證實(shí)，全新CAR-T治療實(shí)體瘤的效果是目前常規(guī)CAR-T的至少4倍，對(duì)于那些常規(guī)CAR-T幾乎無(wú)效的實(shí)體瘤，新一代CAR-T也能實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全消除。更重要地是，全新一代CAR-T還解決了常規(guī)CAR-T治療后易復(fù)發(fā)的難題。表現(xiàn)為，即使在新一代CAR-T消除實(shí)體瘤100天之后，再次接種癌細(xì)胞，這些癌細(xì)胞也無(wú)法生長(zhǎng)出腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然生物技術(shù)》雜志上[1]。

說(shuō)到這里，大家肯定想知道，新一代CAR-T到底做了那些改變。

為此，我們需要簡(jiǎn)單了解CAR-T。CAR-T的目標(biāo)，無(wú)非就是通過(guò)改造普通T細(xì)胞，讓它具備更強(qiáng)地殺傷力，可以更精準(zhǔn)有效地對(duì)抗腫瘤[2]。這就好比Tony Stark把自己改裝成了鋼鐵俠，戰(zhàn)斗力突然暴增，面對(duì)大BOSS一點(diǎn)兒也不虛。

但是，大家也都知道，鋼鐵俠在對(duì)戰(zhàn)地球大BOSS的時(shí)候雖然可以得心應(yīng)手，但是一旦碰到外星邪惡勢(shì)力，就無(wú)能為力了。這時(shí)候，只有呼叫自己的隊(duì)友，什么綠巨人，黑寡婦，美國(guó)隊(duì)長(zhǎng)，雷神等等，才能維護(hù)地球和平。而這就是新一代CAR-T最主要的改變，從單純殺死癌細(xì)胞，轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢源钶d免疫調(diào)節(jié)分子召集機(jī)體免疫細(xì)胞共同作戰(zhàn)。

Tamada教授的課題組長(zhǎng)期致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，力圖將CAR-T運(yùn)用到實(shí)體瘤上。

此前的研究表明，淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞可以分泌趨化因子IL7以及CCL19，其中CCL19可以募集外周T細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)入淋巴組織，而IL7在促進(jìn)T細(xì)胞增殖同時(shí)可以維持T細(xì)胞穩(wěn)定[3]。

這讓Tamada教授看到了希望。所以，Tamada教授所開(kāi)發(fā)的全新一代CAR-T其實(shí)就是在常規(guī)CAR-T基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，使常規(guī)CAR-T可以表達(dá)IL7和CCL19兩種趨化因子。因此，新一代CAR-T也被命名為7×19CAR-T。

顯然，在Tamada教授看來(lái)，如果可以讓CAR-T表達(dá)IL7和CCL19，那么進(jìn)入實(shí)體瘤中的新一代CAR-T就可以模仿淋巴組織中的網(wǎng)狀成纖維細(xì)胞，召集其他部位的免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，共同對(duì)抗實(shí)體瘤。

當(dāng)然，新一代CAR-T到底行不行，還是需要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)話(huà)。

在體外實(shí)驗(yàn)中，Tamada教授發(fā)現(xiàn)，表達(dá)IL7和CCL19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的兩倍，而在井間遷移試驗(yàn)中募集免疫細(xì)胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。同時(shí)，IL7受體抑制劑可以完全消除新一代CAR-T被增強(qiáng)的增殖能力，而CCL19受體抑制劑同樣也可以完全消除新一代CAR-T的募集免疫細(xì)胞的能力。

這些實(shí)驗(yàn)表明，新一代CAR-T的增殖能力以及募集免疫細(xì)胞的能力的確是由IL7和CCL19賦予的。

隨后，Tamada教授便開(kāi)始測(cè)試新一代CAR-T在體內(nèi)的抗腫瘤活性。

首先是肥大細(xì)胞瘤小鼠模型。接受適量環(huán)磷酰胺預(yù)處理后的肥大細(xì)胞瘤小鼠分別接受常規(guī)CAR-T或新一代CAR-T治療。結(jié)果Tamada教授發(fā)現(xiàn)，常規(guī)CAR-T只能稍微改善肥大細(xì)胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有實(shí)驗(yàn)小鼠的腫瘤完全消除，同時(shí)在140天的觀察期內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)。

有趣的是，Tamada教授還證明了，單次注射1×10^6個(gè)新一代CAR-T細(xì)胞，引發(fā)的抗腫瘤效果比注射4×10^6個(gè)常規(guī)CAR-T細(xì)胞還要好。也就是說(shuō)，新一代CAR-T細(xì)胞的抗實(shí)體瘤效果是常規(guī)CAR-T的至少4倍。

肥大細(xì)胞瘤小鼠存活率，紅色代表接受新一代CAR-T，藍(lán)色代表常規(guī)CAR-T

之后，Tamada教授還在肺腺癌小鼠以及胰腺癌小鼠模型中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)，雖然常規(guī)CAR-T對(duì)于肺腺癌基本無(wú)效，對(duì)于胰腺癌完全無(wú)效；但新一代CAR-T在肺腺癌小鼠體內(nèi)同樣實(shí)現(xiàn)了腫瘤組織的完全消除，并對(duì)胰腺癌小鼠體內(nèi)的腫瘤實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期抑制，顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期。

同時(shí)，為了確定同時(shí)表達(dá)IL7和CCL19對(duì)于新一代CAR-T起效的必要性。Tamada教授分別建立了只表達(dá)IL7的CAR-T以及只表達(dá)CCL19的CAR-T，然后分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是7CAR-T還是19CAR-T，甚至二者1：1混合，都僅和普通CAR-T效果相當(dāng)。這也意味著，IL7和CCL19的同時(shí)表達(dá)對(duì)于新一代CAR-T起效至關(guān)重要。

此外，通過(guò)活體小鼠成像以及組織活檢，Tamada教授發(fā)現(xiàn)，新一代CAR-T而不是普通CAR-T，在注射后可以全部進(jìn)入實(shí)體瘤內(nèi)，并誘導(dǎo)大量的機(jī)體本身的T細(xì)胞以及樹(shù)突狀細(xì)胞進(jìn)入實(shí)體瘤組織，共同發(fā)揮抗癌作用。

總體而言，Tamada教授成功的開(kāi)發(fā)了新一代CAR-T，可以有效對(duì)抗實(shí)體瘤。同時(shí)，這一研究也意味著，適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合CAR和免疫調(diào)節(jié)因子如IL7以及CCL19等等，可以有效增強(qiáng)CAR-T以及機(jī)體本身T細(xì)胞的抗實(shí)體瘤活性。

正如Tamada教授所說(shuō)，“我們的研究表明，CAR-T細(xì)胞不僅可以直接發(fā)揮抗癌作用，也可以作為細(xì)胞載體，將免疫調(diào)節(jié)分子傳遞到腫瘤微環(huán)境，從而在體內(nèi)觸發(fā)、增強(qiáng)和維持抗腫瘤免疫反應(yīng)。”目前，Tamada教授的團(tuán)隊(duì)正在和Noiruimyun Biotech公司洽談臨床合作[4]。