近幾年，CAR-T療法在治療惡性血液學(xué)腫瘤中取得的成果是有目共睹的，然而對(duì)于治療實(shí)體瘤的瓶頸依然讓很多科學(xué)家“頭疼”。解決這一難題需要考慮靶抗原的選擇、毒性的管理以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)等問題。近日，CAR-T領(lǐng)域的“大?！?、賓夕法尼亞大學(xué)的Carl H. June教授取得了攻克實(shí)體瘤的最新突破進(jìn)展。

6月21日，Cell旗下Immunity雜志（最新影響因子24.082）發(fā)表了題為“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”的最新研究，Carl H. June及其實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Avery D. Posey Jr.是該研究的共同通訊作者。

研究中，科學(xué)家們利用基因工程改造人類T細(xì)胞，使其能夠產(chǎn)生一種能夠識(shí)別特定糖肽的CAR，這類糖肽在多種癌細(xì)胞中表達(dá)，但不存在于正常細(xì)胞中。研究小組在白血病和胰腺癌小鼠模型中證明了這一新型CAR-T療法的有效性。

Avery Posey也是該研究的第一作者，他說：“這是首個(gè)利用患者自身免疫細(xì)胞靶向這類癌癥特異性糖抗原（Glycoantigens，編者譯）的方法。這將在廣泛的癌癥類型中具有巨大的優(yōu)勢。未來，靶向癌癥特異性碳水化合物和癌癥蛋白的聯(lián)合免疫療法有望為患者帶來極為有效、安全的新治療途徑?！?

近期的臨床試驗(yàn)中，CAR-T細(xì)胞療法顯著提高了血癌患者的治療結(jié)果，但CAR-T治療實(shí)體瘤的全部潛力還未被完全釋放，部分是因?yàn)樗邢虻姆肿訒?huì)同時(shí)出現(xiàn)在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的表面，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。事實(shí)上，參與該研究的其中一些科學(xué)家希望快速找出解決辦法出于非常私人的原因。他們的一名在癌癥遺傳學(xué)領(lǐng)域作出終身貢獻(xiàn)的同事被診斷為癌癥晚期。

參與該研究的Laura Johnson說：“她知道我們的工作，問我們是否有任何有希望的療法能夠幫助她。這真的大大促動(dòng)了我們?！弊罱K，Johnson和她的團(tuán)隊(duì)鑒定出的癌細(xì)胞標(biāo)志物是一種蛋白質(zhì)糖基化的特異性變化，一種細(xì)胞表面糖修飾蛋白質(zhì)的獨(dú)特模式。

5E5 mAb and 5E5 CAR Specifically Recognize the Tn-MUC1, but Not the Peptide Alone

隨后，通過與哥本哈根大學(xué)和芝加哥大學(xué)的研究人員合作，科學(xué)家小組開發(fā)了新型的CAR-T細(xì)胞，表達(dá)一種叫5E5的單抗，它能夠特異性識(shí)別一種糖修飾，即mucin 1 (MUC1)蛋白上的Tn多糖，這類修飾不存在于正常細(xì)胞，但在癌細(xì)胞中非常豐富。簡單的說，這是一種靶向癌細(xì)胞表面Tn-MUC1（一種新的neoantigen）的新型CAR-T療法。

5E5 CAR T Cell-Treated Mice Exhibited Superior Tumor Rejection and Prolonged Survival against Disseminated Pancreatic Cancer

研究顯示，單抗5E5能夠識(shí)別多種類型的癌細(xì)胞，包括白血病、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌細(xì)胞，但不會(huì)識(shí)別正常組織?；剌?E5-CAR-T細(xì)胞到白血病或胰腺癌小鼠體內(nèi)降低了腫瘤的生長，提高了生存期。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用5E5-CAR-T療法治療113后，所有的6只胰腺癌小鼠依然存活。相比之下，到實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，使用非靶向Tn-MUC1的CAR-T療法治療的小鼠只有三分之一依然存活。

研究人員表示，這是首次發(fā)現(xiàn)一種CAR能夠靶向多種不同的實(shí)體或液體腫瘤，且對(duì)正常細(xì)胞沒有明顯的毒性。至于缺點(diǎn)，Johnson稱，這是一種非常新的療法，有很多與腫瘤水平相關(guān)的因素可能會(huì)限制治療。接下來，需要做更多的工作來驗(yàn)證這一療法在晚期小鼠模型中的安全性，因?yàn)檫@才能更準(zhǔn)確的預(yù)測在人體中的安全性；并需要證明這一療法對(duì)轉(zhuǎn)移性癌癥的療效，因?yàn)檫@類癌癥是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。

如果這些臨床前研究均取得成功，科學(xué)家們計(jì)劃進(jìn)一步開發(fā)他們的CAR-T細(xì)胞療法，在即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中檢測它在多種轉(zhuǎn)移性癌癥類型中的安全性和有效性。遺憾的是，那位女同事已經(jīng)去世了。

“小車”甜蜜上路

同期，Immunity雜志還發(fā)表了題為“Driving CARs into Sweet Roads: Targeting Glycosylated Antigens in Cancer”的Preview。文章指出，近幾年，靶向CD19的CAR-T療臨床試驗(yàn)的成功推動(dòng)了科學(xué)界對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的密集探索，包括癌胚抗原（CEA）、diganglioside GD2、mesothelin以及HER2等。這些抗原有望幫助CAR-T應(yīng)用于實(shí)體瘤，其中還包括了MUC-1，它是粘蛋白家族的一種腫瘤相關(guān)糖蛋白，也被用作免疫治療的靶標(biāo)。

文章匯總了一些MUC-1相關(guān)的CAR-T研究以及Tn相關(guān)的先前成果，并詳細(xì)介紹了這項(xiàng)最新的成果。作者們認(rèn)為，未來應(yīng)該進(jìn)一步探索組合療法的效力，即結(jié)合5E5-CAR-T療法與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑、特定的趨化因子等。