包括結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、肝膽腫瘤等的消化道腫瘤一直占據(jù)美國(guó)惡性腫瘤的前十位。針對(duì)早期腫瘤，外科手術(shù)切除仍是主流的治療方式。但目前的治療策略和治療方案仍缺乏腫瘤特異性，并且因抗腫瘤藥物的毒性作用限制抗癌藥物的應(yīng)用。

　　越來越多的證據(jù)顯示世界范圍內(nèi)1/3的腫瘤與微生物感染有關(guān)。以消化道腫瘤為例，胃癌與幽門螺桿菌感染相關(guān)，膽道腫瘤與華支睪吸蟲和肝吸蟲相關(guān)，結(jié)腸癌與產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌相關(guān)。

　　原癌基因K-ras突變?cè)谀[瘤相關(guān)炎癥中發(fā)揮重要作用，突變的K-ras是啟動(dòng)胰腺癌相關(guān)炎癥的重要驅(qū)動(dòng)基因。腫瘤相關(guān)炎癥是該疾病的另一特點(diǎn)，其效果是削弱效應(yīng)細(xì)胞識(shí)別和消滅惡性腫瘤的能力。這種促癌與抑癌的平衡最終決定了腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別的機(jī)制。

　　明確腫瘤細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境、免疫系統(tǒng)間的關(guān)系，對(duì)免疫治療成功實(shí)施十分重要。尤其是基因工程動(dòng)物模型的發(fā)展促進(jìn)了我們對(duì)腫瘤、間質(zhì)和免疫反應(yīng)間關(guān)系的認(rèn)識(shí)。

　　腫瘤細(xì)胞

　　腫瘤細(xì)胞通過多種途徑調(diào)控免疫系統(tǒng)躲避效應(yīng)細(xì)胞的識(shí)別。如表達(dá)免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)配體PD-L1，分泌可溶性免疫抑制因子TGF-β、VEGF、IL-10等；下調(diào)MHC-I的表達(dá)，上調(diào)多種生長(zhǎng)因子受體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、耐藥等。

　　間質(zhì)

　　胰腺癌是消化系統(tǒng)腫瘤中研究間質(zhì)與腫瘤相互作用最具代表性的模型。這種炎癥微環(huán)境間質(zhì)中富含大量具有免疫調(diào)節(jié)功能的群體，包括激活的星形細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞等，并分泌多種腫瘤促進(jìn)因子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等；相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞液分泌多種蛋白酶促進(jìn)間質(zhì)重塑。最終導(dǎo)致腫瘤間質(zhì)高壓和關(guān)注異常，形成促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)和逃避免疫的微環(huán)境。

　　局部與全身免疫系統(tǒng)

　　腫瘤細(xì)胞可以分泌多種免疫調(diào)節(jié)因子直接或間接阻斷CD4+或CD8+T細(xì)胞的功能，抑制局部抗腫瘤免疫反應(yīng)。

　　在乏氧的腫瘤微環(huán)境中，半乳凝素1的表達(dá)會(huì)升高，并誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生，間接削弱IFN-γ的抗腫瘤作用。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的吲哚2,3脫氫還原酶通過降解腫瘤微環(huán)境中的色氨酸減弱T細(xì)胞的功能。在乏氧的微環(huán)境中，多種炎性免疫細(xì)胞如樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及T細(xì)胞也通過無氧酵解途徑供能，導(dǎo)致乳酸堆積刺激局部促炎風(fēng)暴形成。其中IL-10、TGF-β等能促進(jìn)TAMs（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）由促炎性向抗炎性轉(zhuǎn)變，發(fā)揮免疫抑制作用。

　　腫瘤細(xì)胞還可通過調(diào)變免疫檢測(cè)點(diǎn)控制局部免疫反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)共抑制因子PD-L1（程序性死亡蛋白1配體）阻斷局部T細(xì)胞增殖并減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生。其中胰腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌均有PD-L1的表達(dá)升高。

　　腫瘤細(xì)胞也可招募多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞如Treg細(xì)胞（CD4+CD8+FOXP3+T細(xì)胞）抑制腫瘤特異性CD4+T細(xì)胞、CD8+效應(yīng)T細(xì)胞以及NK細(xì)胞。胰腺癌患者腫瘤局部和全身Treg細(xì)胞數(shù)量均增高，并且與患者預(yù)后相關(guān)。

　　而且腫瘤間質(zhì)中的MDSCs（髓系免疫抑制細(xì)胞）也具有抑制T細(xì)胞增殖，增加T細(xì)胞凋亡的作用。這種幼稚髓系細(xì)胞對(duì)特異性免疫和非特異性免疫均有抑制作用，循環(huán)中的MDSCs細(xì)胞數(shù)量是胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

　　腫瘤疫苗在消化道腫瘤的應(yīng)用

　　許多腫瘤疫苗或抗體的臨床試驗(yàn)，均以在消化系統(tǒng)腫瘤高表達(dá)的蛋白如CEA、K-ras、BRAF、PI3K等為靶點(diǎn)。

　　腫瘤細(xì)胞的全細(xì)胞蛋白為免疫系統(tǒng)提供了最全面的信息，決定哪種腫瘤抗原蛋白可以激活免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。同種異體GM-CSF-GVAX最初用于胰腺癌術(shù)后放化療的輔助治療，許多I、II期臨床研究也將其作用化療耐藥性轉(zhuǎn)移胰腺癌的輔助治療（見表一）。CRS-207（表達(dá)間皮素的李斯特菌減毒株）聯(lián)合GVAX在I期臨床試驗(yàn)中延長(zhǎng)患者生存時(shí)間達(dá)15個(gè)月。胰腺癌術(shù)前給予患者GVAX+低劑量環(huán)磷酰胺，術(shù)后標(biāo)本顯示腫瘤標(biāo)本中有大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，本試驗(yàn)第一次通過免疫技術(shù)將低免疫原性腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咴阅[瘤，并誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)改變腫瘤微環(huán)境。其他關(guān)于GVAX、CRS-207、抗PD-1抗體搭配的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

　　另一個(gè)全細(xì)胞疫苗為algenpantucel-L，來源于兩株經(jīng)基因工程修飾低分化胰腺癌細(xì)胞系，一項(xiàng)包含70名胰腺癌術(shù)后化療聯(lián)合免疫治療的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，高劑量腫瘤疫苗將患者的無病生存時(shí)間和總體生存時(shí)間均延長(zhǎng)12個(gè)月。關(guān)于algenpantucel-L的另一項(xiàng)大的臨床試驗(yàn)結(jié)果也即將揭曉。

　　靶向腫瘤抗原抗體

　　單克隆抗體通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、吞噬作用和補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用等發(fā)揮抗腫瘤活性，但不經(jīng)過T細(xì)胞無法產(chǎn)生免疫記憶是其缺點(diǎn)。目前FDA已批準(zhǔn)曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗應(yīng)用于胃癌；貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗應(yīng)用于結(jié)直腸癌。技術(shù)的發(fā)展，雙親和性抗體可以同時(shí)識(shí)別兩個(gè)以上抗原，目前至少有同時(shí)針對(duì)結(jié)腸癌抗原gpA33和CD3T細(xì)胞受體的抗體進(jìn)行的早期臨床試驗(yàn)。

　　靶向共刺激分子抗體

　　目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示GVAX在聯(lián)合增強(qiáng)共刺激信號(hào)或下調(diào)抑制信號(hào)的抗體時(shí)能夠發(fā)揮最大抗腫瘤效果。CD40具有招募抗原遞呈細(xì)胞、上調(diào)MHC、協(xié)同刺激T細(xì)胞激活的作用，應(yīng)用CD40激動(dòng)劑輔助治療實(shí)體腫瘤的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)正在開展，期待有令人滿意的結(jié)果出現(xiàn)。

　　靶向免疫監(jiān)測(cè)點(diǎn)抗體

　　盡管抗CTLA-4（ipilimumab）和PD-1（pembrolizumab、nivolumab）信號(hào)通路的抗體在惡性和色素瘤、肺癌、腎癌等腫瘤中得到了喜人的結(jié)果，也已通過FDA批準(zhǔn)。但在消化系統(tǒng)腫瘤中卻表現(xiàn)平平。

　　27名應(yīng)用ipilimumab治療晚期胰腺癌患者的II期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，RECIST評(píng)估腫瘤對(duì)治療并無反應(yīng)。另一項(xiàng)應(yīng)用PD-L1抗體BMS-936559治療的207例實(shí)體瘤患者（18例結(jié)直腸癌、14例胰腺癌、7例胃癌）中，盡管其他腫瘤均有影像學(xué)緩解，但消化道腫瘤卻無治療反應(yīng)。導(dǎo)致這種現(xiàn)象有許多原因，1）大多數(shù)消化道腫瘤并不誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫，2）消化系統(tǒng)腫瘤中存在大量間質(zhì)成分阻擋效應(yīng)T細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　因此通過誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)并聯(lián)合免疫檢測(cè)點(diǎn)抗體（拮抗因IFN-γ而上調(diào)的腫瘤PD-L1），來治療消化系統(tǒng)腫瘤成為目前治療的新思路。

　　分離腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增培養(yǎng)，體外識(shí)別腫瘤抗原或轉(zhuǎn)染重組DNA使T細(xì)胞靶向腫瘤抗原后重新會(huì)輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)行免疫治療。這種治療方式已在一例膽管細(xì)胞癌患者中成功實(shí)施，針對(duì)胰腺癌間皮素抗原的臨床實(shí)驗(yàn)也正在進(jìn)行。

　　消化系統(tǒng)腫瘤免疫治療的難點(diǎn)在于腫瘤、腫瘤微環(huán)境、局部與全身免疫系統(tǒng)復(fù)雜的相互作用關(guān)系。通過對(duì)相應(yīng)腫瘤模型的研究，首先清除或抑制腫瘤間質(zhì)中的免疫抑制因子；并應(yīng)用相應(yīng)腫瘤疫苗誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)低免疫原性腫瘤進(jìn)行反應(yīng)；之后在輔助免疫檢測(cè)點(diǎn)抗體治療，這樣可能會(huì)達(dá)免疫治療的最大抗腫瘤效果。

　　但仍有許多難點(diǎn)需要克服，消化系統(tǒng)腫瘤中PD-L1陽(yáng)性是否真的是應(yīng)用PD-1抗體的準(zhǔn)確指標(biāo)仍待確定；免疫治療的抗腫瘤效果的評(píng)估方法也待進(jìn)一步完善；聯(lián)合免疫治療的安全性也需深入研究，對(duì)于治療過程中肝功能或內(nèi)分泌異常應(yīng)參考其基線水平。克服腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，發(fā)展個(gè)體化免疫治療必將在今后的研究中得以實(shí)現(xiàn)。